當(dāng)前，我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展正處于轉(zhuǎn)型階段，整體由高速增長階段轉(zhuǎn)變?yōu)楦哔|(zhì)量發(fā)展階段。隨著國民收入的快速提升，人們對高品質(zhì)生活需求不斷增長，同時，我國人口老齡化的程度也在不斷加重，醫(yī)療器械行業(yè)迎來巨大的發(fā)展機(jī)遇。醫(yī)療器械的有效性和安全性直接關(guān)系著國民的安全健康，因此加強(qiáng)醫(yī)療器械的監(jiān)管是一項十分重要的工作。從全球區(qū)域來看，美國、歐盟、日本、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家醫(yī)療器械立法時間早，行業(yè)發(fā)展比較完善，醫(yī)療器械技術(shù)和創(chuàng)新能力強(qiáng)，占據(jù)全球大部分市場份額[1]。至21世紀(jì)，我國醫(yī)療器械也進(jìn)入快速發(fā)展階段，醫(yī)療器械市場持續(xù)平穩(wěn)增長，企業(yè)技術(shù)快速提升且規(guī)模日益壯大，形成了以珠三角、長三角和環(huán)渤海城市群三大醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)。其中，珠三角地區(qū)的醫(yī)療器械生產(chǎn)主要集中在深圳、廣州、珠海、佛山、東莞等地。在珠三角地區(qū)現(xiàn)有的醫(yī)用電子產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)上，廣東省各地區(qū)的有源醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)區(qū)主要集中開發(fā)醫(yī)學(xué)影像、患者監(jiān)護(hù)儀、麻醉機(jī)、呼吸機(jī)、臨床檢驗設(shè)備、醫(yī)療機(jī)器人等系列產(chǎn)品，具有一定的地域特色。但企業(yè)在醫(yī)療器械注冊申報的過程中，仍存在監(jiān)督方與企業(yè)對接困難、企業(yè)準(zhǔn)備資料不足和企業(yè)申報材料不規(guī)范等問題?；诖?，本文主要針對廣東省有源醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊過程中遇到的若干問題進(jìn)行探討，以期幫助醫(yī)療器械企業(yè)更好地開展有源醫(yī)療器械注冊工作。
1.二類有源醫(yī)療器械產(chǎn)品概念及注冊流程
根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)劃分，可分為有源醫(yī)療器械和無源醫(yī)療器械。有源醫(yī)療器械是一種需要對產(chǎn)品安全有效性加以控制的帶電或帶氣驅(qū)動的醫(yī)療器械。根據(jù)醫(yī)療器械使用過程中所產(chǎn)生的風(fēng)險程度，可將其劃分為一類、二類和三類醫(yī)療器械。其中，一類風(fēng)險程度低，醫(yī)療產(chǎn)品安全性通過常規(guī)的管控措施即可，二類醫(yī)療器械中等風(fēng)險，醫(yī)療產(chǎn)品安全性需通過嚴(yán)格控制管理，三類風(fēng)險程度高。醫(yī)療器械安全性需采取特別嚴(yán)格的管控措施進(jìn)行管理[2]。二類醫(yī)療器械注冊工作是按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（2021年國務(wù)院令第739號）中的詳細(xì)規(guī)定來進(jìn)行開展的。即首先企業(yè)準(zhǔn)備檢測技術(shù)要求、產(chǎn)品風(fēng)險評估資料、檢驗報告、說明書及標(biāo)簽、臨床評價資料等能證明產(chǎn)品安全和有效性資料，然后由企業(yè)向廣東省食品藥品監(jiān)督管理局提交注冊申請資料，再經(jīng)由廣東省食品藥品監(jiān)督管理局的審評中心批準(zhǔn)后，最后完成醫(yī)療器械注冊證的頒發(fā)工作。
2.廣東省二類有源醫(yī)療器械注冊申報中的常見問題
2.1注冊申報表存在的問題
注冊申請表是注冊流程中最先審查的文件，記錄著醫(yī)療器械產(chǎn)品的基本信息。在企業(yè)申報過程中，發(fā)現(xiàn)主要存在以下幾點問題：①產(chǎn)品名稱：部分產(chǎn)品命名以治療病種、治療功效等方式命名，明顯不符合醫(yī)療器械產(chǎn)品命名原則。②型號規(guī)格：申請表中型號規(guī)格與技術(shù)要求、說明書等資料中型號規(guī)格不一致，存在型號規(guī)格命名不合理的情況。③使用范圍：產(chǎn)品適用范圍中未明確使用人群或適用范圍過度夸大，不符合產(chǎn)品實際適用范圍。④產(chǎn)品成分：產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成成分描述存在不準(zhǔn)確的情況。
2.2申報的綜述資料存在的問題
綜述資料是對產(chǎn)品進(jìn)行全面整體的說明。綜述資料詳細(xì)的描述了產(chǎn)品的工作機(jī)制，介紹了產(chǎn)品如何研發(fā)和運(yùn)行，以及產(chǎn)品主要的作用環(huán)境和作用用途等。一份完整的綜述資料包含了產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、包裝說明、適用范圍和禁忌癥以及其他性能資料[3]。注冊過程中綜述資料出現(xiàn)的問題有：①預(yù)期使用環(huán)境、使用人群和申請表使用范圍不一致。②產(chǎn)品作用機(jī)制不明確、缺少主體產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖。③產(chǎn)品內(nèi)部配件材料、用途、內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖、各配件連接圖示的缺失。
2.3企業(yè)申報的研究資料存在的問題
2.3.1產(chǎn)品性能研究資料。醫(yī)療產(chǎn)品從研發(fā)到上市過程中必須經(jīng)過一系列的連續(xù)評價活動，以保證上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品是安全有效的。產(chǎn)品性能研究資料可以從多方面、多層次來驗證醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效性。其存在的常見問題有：①性能資料中產(chǎn)品原理描述不清晰、產(chǎn)品制定的關(guān)鍵參數(shù)未能提供證據(jù)性資料來證明參數(shù)的合理性。②性能研究資料中未列明國標(biāo)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不適用原因，或性能指標(biāo)未引用最新版頒布的國標(biāo)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。③產(chǎn)品性能研究中資料缺少有源設(shè)備產(chǎn)品配件的生產(chǎn)廠家、品牌、規(guī)格等信息，產(chǎn)品配置表、組檢、附件未提供型號、部件號，相關(guān)信息缺少應(yīng)有的檢測報告支持。
2.3.2滅菌、消毒工藝資料。醫(yī)療器械對于疾病治療起到了非常關(guān)鍵的作用，但是醫(yī)療器械在治療疾病的使用過程中難免會接觸到病毒、細(xì)菌，因此對醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行滅菌、消毒是至關(guān)重要的。產(chǎn)品經(jīng)滅菌和消毒后能有效避免傷口遭受病毒感染，降低醫(yī)療風(fēng)險，保障患者的安全健康[4]。滅菌消毒工藝資料的常見問題包含：①消毒工藝中使用的消毒液和產(chǎn)品說明書中消毒液不一致。②產(chǎn)品有環(huán)氧乙烷滅菌、電離輻射滅菌、高壓蒸汽滅菌、過氧化氫體等多種滅菌方式，企業(yè)選擇滅菌方式未根據(jù)醫(yī)療器械材質(zhì)選擇合適的滅菌方式，滅菌工藝設(shè)計不合理、對產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)和材質(zhì)產(chǎn)生了實質(zhì)性破壞。③未明確產(chǎn)品消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。
2.3.3生物相容性評價資料。醫(yī)療器械在使用的過程中與人體皮膚、黏膜或受損皮膚產(chǎn)生十分頻繁、密切的接觸，不合適的醫(yī)療材質(zhì)與人體接觸后會對人體產(chǎn)生不良后果。企業(yè)通過生物相容性評價來篩查醫(yī)療器械產(chǎn)品材料，可以保障產(chǎn)品使用者的安全[5]。有源產(chǎn)品與人體接觸配件部分應(yīng)根據(jù)GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)來開展生物學(xué)評價。現(xiàn)階段生物學(xué)評價出現(xiàn)的問題涵括：①有源產(chǎn)品與人體接觸的配件未進(jìn)行生物相容性評價、生物相容性檢測項目不齊全和采用的浸提介質(zhì)不齊全；如在生物相容性試驗里面，遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗、皮膚刺激試驗和黏膜刺激試驗應(yīng)按照GB.T16886.10－2017的標(biāo)準(zhǔn)分別使用極性和非極性兩種浸提介質(zhì)進(jìn)行試驗，但企業(yè)進(jìn)行送檢時常常僅選擇其中一種介質(zhì)進(jìn)行浸提，對生物安全性評價不夠。②選擇代表性型號配件進(jìn)行生物學(xué)檢測、覆蓋其他型號配件，未對代表型號與覆蓋型號進(jìn)行材質(zhì)、工藝、接觸部位進(jìn)行對比分析。③企業(yè)提供供應(yīng)商的報告存在問題，不能用作于生物相容性評價資料使用。
2.3.4醫(yī)療器械產(chǎn)品有效期資料。醫(yī)療設(shè)備經(jīng)過長時間使用，設(shè)備老化將導(dǎo)致安全性能大幅度降低，對醫(yī)療器械使用者帶來潛在的風(fēng)險危害。產(chǎn)品安全使用年限是保證醫(yī)療器械使用者安全保障的關(guān)鍵，產(chǎn)品有效期驗證中常見問題有：①有效期研究資料中未考慮關(guān)鍵元器件、運(yùn)動部件等對產(chǎn)品使用期限影響。②加速老化的溫度和時間設(shè)置存在不合理的問題，其會導(dǎo)致對產(chǎn)品有效安全期的評估出現(xiàn)偏差。
2.4產(chǎn)品技術(shù)要求存在的問題
一份完整的技術(shù)要求包括產(chǎn)品規(guī)格型號劃分說明、性能指標(biāo)、檢驗方法、術(shù)語及附錄。其中技術(shù)要求存在的問題有以下幾點：①技術(shù)要求格式不正確，未包含具體的檢測方法；技術(shù)要求里面產(chǎn)品納入檢測的國行標(biāo)準(zhǔn)不齊全、引用的標(biāo)準(zhǔn)不正確，未按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫原則》（2022年第8號）來采納合適的標(biāo)準(zhǔn)。②技術(shù)要求中未提供檢測方法或提供的檢測方法具有歧義，無法根據(jù)技術(shù)要求進(jìn)行檢測。③技術(shù)要求附錄中未注明附件信息、生產(chǎn)商、主要產(chǎn)品特征等信息。
2.5產(chǎn)品注冊檢測報告存在的問題
醫(yī)療企業(yè)產(chǎn)品從設(shè)計到進(jìn)入市場要經(jīng)過注冊檢測，在臨床評價前需通過注冊檢驗來驗證產(chǎn)品的安全和有效性[6]。企業(yè)具備檢測設(shè)備和能力的情況下可提供自檢報告，若無自檢的能力或條件可去有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測出具檢測報告。在機(jī)構(gòu)檢測過程中出現(xiàn)的常見問題有：①檢測項目不齊全，選取進(jìn)行檢測的主檢型號不是典型性型號，不能覆蓋其他差異型號。②產(chǎn)品進(jìn)行檢測時，因差異較大往往需要進(jìn)行全項目檢測，而企業(yè)則存在使用差異性申請表來替代全項目檢測的情況；譬如轉(zhuǎn)速不同的高速渦輪手機(jī)，核心元器件電機(jī)不同的霧化器等有源產(chǎn)品在注冊過程中均存在此類問題。③在安規(guī)檢測出現(xiàn)不合格的情況下，產(chǎn)品進(jìn)行整改過程中未對電磁兼容再次進(jìn)行全項目檢測。④電磁兼容和安規(guī)報告輸入功率不一致，電磁兼容和安規(guī)檢測報告未進(jìn)行關(guān)聯(lián)。⑤檢驗報告中樣品銘牌上的生產(chǎn)地址和企業(yè)申辦注冊的地址不一致。
2.6產(chǎn)品臨床評價與試驗資料存在的問題
2.6.1臨床評價。企業(yè)通過臨床評價來驗證醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效性、確定產(chǎn)品的適用性范圍。生產(chǎn)工藝成熟、設(shè)計已完善定型，已上市同品種醫(yī)療器械臨床應(yīng)用多年且無嚴(yán)重不良事件記錄，在常規(guī)用途無變化的情況下可免臨床試驗，出具臨床評價資料證明產(chǎn)品安全有效性[2]。常見問題有：①選擇的臨床對比產(chǎn)品與申報產(chǎn)品的適用范圍不一致。②產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途與豁免臨床目錄名稱存在不一致，即申報產(chǎn)品與《醫(yī)療器械分類目錄》所述的產(chǎn)品不具有等同性。③同品種的醫(yī)療器械包含多個型號規(guī)格，未對比具體到每個型號規(guī)格，分析評價證明產(chǎn)品差異性的安全性，未提供相應(yīng)的支持性資料。④申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品性能存在較大差異，申報資料無法證明二者等同性。
2.6.2臨床試驗。臨床試驗是評估醫(yī)療器械能否上市的重要依據(jù)，臨床試驗數(shù)據(jù)的真實可靠是保障醫(yī)療器械安全使用的重要屏障[7]。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，對于不能豁免的臨床產(chǎn)品，需要進(jìn)行臨床試驗來驗證產(chǎn)品的安全性和有效性。同時豁免臨床試驗注冊時提供的臨床評價資料不能夠證明產(chǎn)品安全性和有效性的，需進(jìn)行臨床試驗資料來驗證產(chǎn)品的安全和有效。申報中臨床試驗方案的常見問題主要有：①選取的實驗參數(shù)缺乏依據(jù)和參考性。②試驗設(shè)計過于簡單，試驗標(biāo)本數(shù)過少，不具有合理性和可操作性。
2.7產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽存在的問題
客戶對醫(yī)療產(chǎn)品的了解和使用最直接的獲取方式就是通過查看產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。申報的產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽存在的常見問題有：①產(chǎn)品說明書未按照《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》要求進(jìn)行編寫，說明書未列明禁忌證、使用范圍，樣品標(biāo)簽缺少使用期限或失效日期。②說明書和標(biāo)簽過度夸大產(chǎn)品性能、包含根治、最佳治療等字眼。③輻射類醫(yī)療器械產(chǎn)品標(biāo)簽上缺少警示標(biāo)識。④說明書缺少軟件版本。
3.廣東省二類有源醫(yī)療器械注冊申報中的優(yōu)化策略
加強(qiáng)行業(yè)從業(yè)人員培訓(xùn)，提高醫(yī)療器械注冊申報效率。企業(yè)因存在送檢資料粗糙，注冊資料審查不仔細(xì)、報審資料缺少以及前后資料不一致等問題，而導(dǎo)致注冊不能順利進(jìn)行，帶來較大的時間成本和人力成本損耗。建議企業(yè)送審人員送審時詳細(xì)審查資料，送審資料須嚴(yán)格按照法律法規(guī)要求來進(jìn)行準(zhǔn)備。此外，企業(yè)在申報過程中不能夸大產(chǎn)品使用功效或產(chǎn)品適用范圍來準(zhǔn)備申報資料，因為醫(yī)療器械關(guān)系到每一個使用者的健康安全。
優(yōu)化醫(yī)療器械企業(yè)管理流程，提升注冊申報人員專業(yè)能力。由于企業(yè)組織架構(gòu)存在不合理，人員職責(zé)分工不明確，使得部分申報人員存在不了解相關(guān)醫(yī)療器械法律法規(guī)及相關(guān)政策的情況，對注冊申報資料要求不清楚，這也是導(dǎo)致上述問題出現(xiàn)的主要原因。文章建議企業(yè)應(yīng)做好申報人員的法律法規(guī)培訓(xùn)工作和教育工作，提高注冊申報人員的安全責(zé)任意識，以專業(yè)性的態(tài)度重視醫(yī)療器械注冊工作。
醫(yī)療企業(yè)應(yīng)加大檢測資金投入，加強(qiáng)內(nèi)部員工技能和專業(yè)培訓(xùn)。新頒布的條例及配套法規(guī)中明確指出，企業(yè)應(yīng)具備自主研制、性能驗證、質(zhì)量管控等能力，并提出企業(yè)如果具備自檢能力，可以自行出具自檢報告，因此，如果企業(yè)作為自檢報告的主要負(fù)責(zé)人，則需加大對自身檢測設(shè)備和檢測實驗室建設(shè)的資金投入；與此同時，企業(yè)還需加強(qiáng)內(nèi)部員工技能和專業(yè)培訓(xùn)，提高公司員工技術(shù)水平，培養(yǎng)一批專業(yè)化的技術(shù)人員隊伍。
廣東省本地檢測機(jī)構(gòu)要同步加強(qiáng)檢測能力，加快檢測速度，簡化送檢流程，提高檢測效率；在檢測過程中盡量幫助企業(yè)提供合適的檢測方法，完善各類醫(yī)療器械產(chǎn)品的檢測項目，降低產(chǎn)品在注冊申報過程中出現(xiàn)反復(fù)補(bǔ)充的概率。同時，廣東省審評中心也需加強(qiáng)注冊指導(dǎo)服務(wù)、完善審評信息化管理平臺，加強(qiáng)審評隊伍的專業(yè)性、提高審批效率。
